Una familia aprende los secretos de sus genomas

En noviembre de 2009, la familia West se embarcó en un proyecto familiar inusual. A los padres John y Judy y a los adolescentes Anne y Paul se les secuenciaron los genomas, y reclutaron a un equipo de científicos de la Universidad de Stanford para interpretar el significado de las 24 mil millones de letras combinadas de ADN en esos genomas.

Equipo de secuencia: John West, al frente, hizo secuenciar el genoma de su familia. Un equipo de investigadores de Stanford, que incluía a Euan Ashley, de en medio, y Rick Dewey, de vuelta, ayudó a interpretarlo.

Los hallazgos, publicados hoy en la revista Genética PLoS , son el primer intento de analizar el genoma de una familia sana, una hazaña que les da a los miembros de la familia pistas sobre su riesgo futuro de enfermedad, señala cambios en el estilo de vida que pueden ayudar a mitigar esos riesgos y destaca los medicamentos que tienen más probabilidades de ayudar o dañarlos. Uno de los principales beneficios de secuenciar una familia es que genera datos mucho más precisos, al permitir a los científicos filtrar los errores de secuenciación. En términos más generales, el proyecto insinúa el futuro de la genómica personal, capturando tanto el potencial de la medicina preventiva como los desafíos en la interpretación del significado del genoma para las personas que son en gran parte sanas.



Una parte importante del proyecto consistió en desarrollar herramientas optimizadas para interpretar la gran complejidad del genoma humano. Estas herramientas se están volviendo cada vez más importantes a medida que el costo de la secuenciación se desploma (de aproximadamente un millón de dólares por genoma en 2007 a entre $ 4,000 y $ 10,000 ahora) y a medida que aumenta el número de genomas secuenciados disponibles para análisis. (John West, ex director de Solexa, una startup de secuenciación comprada por Illumina en 2007, pagó a Illumina 40.000 dólares por genoma en 2009).

Los datos están saliendo de manera abundante y rápida, y como comunidad de científicos y médicos, debemos pensar en lo que vamos a hacer con eso, dice Euan Ashley , cardiólogo y jefe del equipo de Stanford. Después de ayudar a su colega Stephen Quake a interpretar su genoma el año pasado, un proyecto que implicó sintetizar décadas de investigación dispersa sobre el genoma humano y descubrir cómo aplicarla a una persona viva que respiraba, el equipo de Ashley comenzó a recibir llamadas tanto de individuos como de investigadores. y pidiendo ayuda para interpretar genomas.

De hecho, la secuenciación del genoma se encuentra en un punto de inflexión. El costo de la secuenciación está ahora a la par con las pruebas de diagnóstico que analizan solo unos pocos genes, lo que significa que para los sospechosos de haber heredado trastornos, ahora tiene sentido económico secuenciar todo el genoma en lugar de solo los genes sospechosos. Incluso si estas [variaciones] altamente predictivas y procesables se consideran raras colectivamente, todos están en riesgo y deberían estar tan dispuestos a gastar en esto como en seguros contra incendios y otras contingencias poco probables, dice George Church, un genetista de Harvard que participó en ambos los proyectos West y Quake. El grupo de Church ha realizado un análisis similar de 64 genomas como parte del proyecto personal del genoma, un esfuerzo sin fines de lucro para secuenciar e interpretar miles de genomas.

Ashley, West y otros dos colaboradores han fundado desde entonces una startup llamada Personal para comercializar las herramientas que han desarrollado. El enfoque inicial de la compañía será analizar las secuencias del genoma para los investigadores, pero en última instancia, su objetivo es avanzar hacia el ámbito clínico. ¿Qué va a pasar cuando haya miles de familias como nosotros? dice West. Estuvimos de acuerdo en que tendría sentido crearla como empresa.

Genoma familiar: La familia West, que se muestra aquí de vacaciones en Alaska, es la primera familia sana en secuenciar e interpretar los genomas de todos sus miembros con fines médicos.

West probó por primera vez el poder de la medicina genómica en 2003, después de sufrir una embolia pulmonar, un coágulo de sangre que migró a sus pulmones. Se enteró de que tenía una mutación en un gen llamado Factor V Leiden que conduce a una coagulación sanguínea anormal y se encuentra en alrededor del 2 al 3 por ciento de la población de EE. UU.

Resulta que puede lidiar con eso con bastante facilidad si lo sabe, dice West, quien hizo cambios simples en el estilo de vida después de descubrir la mutación, evitando ciertos alimentos y asegurándose de moverse en vuelos largos. Descubrir este riesgo al recibir un correo electrónico con la secuencia del genoma es mejor que averiguarlo terminando en el hospital, dice.

West se preguntó si se podrían encontrar ideas similares en su genoma o en el de los miembros de su familia.

La familia West se encuentra entre los primeros usuarios de 23andMe, una empresa de consumo directo que ofrece análisis genéticos de algunas de las variaciones genéticas más comunes. Se enteraron de que John había transmitido su mutación de coagulación sanguínea a su hija Anne. Ella también puso el conocimiento en uso para tomar sus propias decisiones de atención médica. Cuando su médico le sugirió píldoras anticonceptivas para aclarar su piel, Anne supo que no debería tomar medicamentos a base de estrógenos, que pueden aumentar el riesgo de coagulación.

Todos sabemos que tenemos enfermedades que son hereditarias, dice Ashley. Lo que la secuencia nos permite hacer es saber qué riesgos ha heredado y de qué individuo.

Una vez que el costo bajó lo suficiente, los Wests se lanzaron a la secuenciación del genoma completo. Uno de los principales beneficios de secuenciar una familia es que genera datos mucho más precisos. Al comparar genomas intergeneracionales, los científicos pueden identificar posibles errores al buscar puntos en los que el genoma del niño difiera del de los padres. El año pasado, Leroy Hood y sus colaboradores secuenciaron una familia de cuatro en un intento de identificar las variaciones genéticas subyacentes a una rara condición llamada síndrome de Miller, heredada por los dos niños. Estimaron que los errores son 1.000 veces más frecuentes que las mutaciones verdaderas.

La precisión se mejora realmente al tener una secuenciación basada en la familia, dice Eric Topol , director del Instituto de Ciencias Traslacionales Scripps, en San Diego, que no participó en el estudio. Topol predice que este enfoque se volverá más común a medida que crezca la secuenciación del genoma completo.

La mayoría de los esfuerzos de secuenciación médicamente relevantes hasta la fecha se han centrado en niños con enfermedades genéticas raras; el objetivo es encontrar la causa de la enfermedad, por lo general una única mutación, en lugar de examinar el significado del resto del genoma. Pero el equipo de Ashley tenía la tarea de abordar el genoma como lo haría un médico de atención primaria del futuro: buscar tanta información médica útil como pudiera y usarla para recomendar formas de prevenir problemas de salud siempre que sea posible.

El equipo de Stanford se centró en las variaciones genéticas comunes (las presentes en más del 5 por ciento de la población), variaciones genéticas que se han relacionado con el metabolismo de los fármacos y, por lo tanto, pueden influir en la eficacia de ciertos fármacos y el riesgo de efectos secundarios. También buscó variaciones raras que pueden estar relacionadas con trastornos hereditarios graves, como la fibrosis quística. Usó bases de datos desarrolladas por dos miembros del equipo, Atul Butte y Russ Altman , que incorporan investigaciones recopiladas de miles de artículos científicos.

El equipo descubrió que tanto Anne como John comparten una segunda variación relacionada con un trastorno de la coagulación sanguínea. Sin embargo, aún no está claro si esta mutación contribuyó a los problemas médicos anteriores de John, lo que destaca uno de los desafíos en la interpretación del genoma. El obstáculo es reunir todas las diferentes variantes asociadas con la enfermedad, dice Ashley. Tenemos una buena estimación de los efectos individuales, pero lo que es más difícil es tratar de determinar el efecto de múltiples variantes.

La madre Judy descubrió que tenía una mutación relacionada con el riesgo de estenosis carotídea, un estrechamiento de la arteria que une el corazón y el cerebro, que le había transmitido a ambos niños.

Algunos científicos, médicos y legisladores han expresado su preocupación de que las pruebas genéticas que destacan un mayor riesgo de enfermedades comunes llevarán a las personas a realizarse pruebas de diagnóstico innecesarias, lo que pondrá a prueba un sistema médico ya sobrecargado. Sin embargo, West cree que las pruebas predictivas realmente ayudarán a asignar los recursos médicos de manera más efectiva y evitarán complicaciones costosas, así como la necesidad de un tratamiento más serio en el futuro. La hospitalización y el tratamiento por accidente cerebrovascular, ataque cardíaco o embolia cuestan decenas de miles de dólares. De miles de pruebas posibles, las pruebas genéticas destacan algunas para vigilar, dice.

Una de las áreas de la medicina que el análisis genómico puede revisar más rápidamente es la farmacología. Los investigadores han realizado un análisis exhaustivo sobre el efecto de las variaciones en los genes que metabolizan diferentes fármacos. West, por ejemplo, toma warfarina, un anticoagulante, un fármaco que debe dosificarse con cuidado para no desencadenar un sangrado excesivo. Al analizar las variaciones en los genes involucrados en el metabolismo de los fármacos, los investigadores pudieron predecir la dosis óptima a la que West había llegado varios años antes a través de un laborioso proceso de prueba y error. Con este tipo de análisis, puede comenzar a hacer coincidir las condiciones en una familia y la orientación para los medicamentos, dice Topol. Eso es único y digno de mención.

Como parte del análisis, los investigadores desarrollaron una versión alternativa de la secuencia de referencia: la secuencia del genoma generada en el proyecto del genoma humano, que los genetistas utilizan para comparar nuevos genomas. No captura mucha variación genética y no tiene información étnica, dice Frederick Dewey , uno de los investigadores del proyecto. Utilizaron HapMap y el Proyecto 1,000 Genomas, dos proyectos internacionales diseñados para catalogar la diversidad genética humana, para crear una secuencia de referencia más completa.

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