Descubrimiento de fármacos con química computacional

La mayoría de las empresas farmacéuticas utilizan software para modelar interacciones químicas, con la esperanza de acelerar el proceso de desarrollo de fármacos. Pero normalmente es un pequeño componente de una compleja variedad de enfoques. Descubrimiento de Nimbus , una startup con sede en Cambridge, Massachusetts, está utilizando la química computacional para impulsar todo el proceso.

Agua infeliz: El software de modelado químico llamado WaterMap puede predecir cómo las moléculas de agua, que se muestran aquí en rojo y verde, pueden influir en la fuerza con que los candidatos a fármacos se unen a su objetivo previsto.

La compañía surgió de una asociación con Schrödinger, un fabricante de software computacional de descubrimiento de fármacos y una firma de capital de riesgo. Atlas Venture . Nimbus utilizará el software de Schrödinger, la potencia informática y los expertos en modelado para desarrollar fármacos para proteínas vinculadas a enfermedades que históricamente han sido difíciles de atacar.



Si tiene éxito, este enfoque impulsado por computación podría hacer que el desarrollo de fármacos sea más rápido y económico al hacer que gran parte del proceso de prueba y error sea virtual. Nimbus recaudó recientemente $ 24 millones en fondos de riesgo. Bill Gates fue uno de los inversores.

El software de Schrödinger, que es utilizado por muchas compañías farmacéuticas, modela las diversas fuerzas químicas que impulsan a una molécula de fármaco candidata a unirse a un punto específico de la proteína objetivo. Eso permite a los desarrolladores de fármacos predecir qué tan bien se unen varias moléculas candidatas a los objetivos de interés. Si bien este enfoque se ha utilizado durante aproximadamente dos décadas, todavía tiene que transformar verdaderamente el proceso de descubrimiento de fármacos.

Los investigadores de Nimbus piensan que parte de la razón es que la mayoría de las herramientas no incorporan la termodinámica de las moléculas de agua residentes en el sitio de unión de la proteína. La necesidad de modelos de agua mejorados es una limitación ampliamente reconocida pero rara vez abordada de los métodos actuales, dice Christopher Snow, un investigador postdoctoral en Caltech que no está involucrado con la compañía. Es difícil modelar la energía de las moléculas de agua.

WaterMap, una nueva herramienta de Schrödinger que predice cómo el agua afectará la reacción de unión, podría superar esa barrera. Creemos que podemos usar nuestra tecnología para transformar la forma en que se realiza el desarrollo de fármacos, dice Ramy Farid, presidente de Schrödinger y cofundador de Nimbus. Los investigadores han utilizado WaterMap para explicar el éxito o el fracaso de algunas moléculas, así como para desarrollar nuevas moléculas candidatas. En varios casos, condujo a un rápido desarrollo de candidatos a fármacos que eran de mayor calidad de lo que parecía ser posible de otra manera, dice Farid.

La puesta en marcha pasó su primer año usando el software para reducir una lista de 1.200 posibles dianas farmacológicas, sitios de unión química en diferentes proteínas vinculadas a enfermedades, a una lista de 20 que parecían más aptas para la tecnología. (Eso dependía de una serie de factores, incluido el conocimiento de la estructura tridimensional de la proteína, su conveniencia como objetivo de una enfermedad, así como la cantidad de moléculas de agua que residen en el sitio de unión). La empresa se centrará en los objetivos implicados. en inflamación, oncología, enfermedades metabólicas y antibióticos.

El objetivo más avanzado hasta la fecha se llama IRAK4, una enzima quinasa que juega un papel en la inflamación e impulsa una forma agresiva de linfoma no Hodgkin. Los investigadores llevaron a cabo una selección de drogas virtual, buscando moléculas que se unieran a IRAK4, y luego pusieron a prueba esas moléculas virtuales sintetizándolas y ejecutando reacciones químicas reales. Hemos podido encontrar rápidamente una molécula altamente selectiva con propiedades similares a las de las drogas, dice Rosana Kapeller, directora científica de Nimbus. Solo tomó nueve meses pasar de la detección virtual a las pruebas en modelos animales de enfermedad.

Hemos visto ejemplos poderosos de cómo cambios menores en la molécula pueden resultar en cambios profundos en la unión, dice Bruce Booth, uno de los cofundadores de Nimbus. Al desplazar una molécula infeliz, una molécula de agua de alta energía en el sitio de unión, podemos mejorar la unión cien veces, dice.

Si bien WaterMap está disponible para la compra de las compañías farmacéuticas, dice Farid, la novedad de la tecnología y el hecho de que requiere una potencia informática intensa ha dificultado su implementación de manera efectiva. Parte de la razón para fundar Nimbus, dice, fue demostrar cuán poderosa puede ser la herramienta.

Pero queda por ver cuán significativamente la herramienta WaterMap acelerará el descubrimiento de fármacos o cuán ampliamente aplicable será. Puede resultar muy útil para algunos objetivos pero no para otros.

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